1516. Le roi François Ier, qui cherche à ajouter encore à son prestige, fait venir de Florence le célèbre peintre Léonard de Vinci. On chuchote que le souverain a fait aménager un passage souterrain entre son château et le Clos Lucé où réside le génie de la Renaissance. Sur place, Lorenzo, le jeune apprenti du maître, l’interroge sans relâche sur l’un de ses portraits commencé à Florence en 1503 : le sourire de Mona Lisa. Léonard, qui s’amuse de la curiosité de son élève, lui livre alors différentes versions de son œuvre qui correspondent à autant de moments particuliers de son existence. Selon ses dires, il pourrait aussi bien s’agir : d’un autoportrait travesti ; du portrait de l’un de ses amis ; du portrait de sa mère ; ou de celui d’une certaine Lisa Del Giocondo... Dès lors, Lorenzo mène l’enquête : quel est donc le mystère de la Joconde ? Réussira-t-il à démasquer Léonard, ce génie plus rusé qu’un renard ?